Sub denumirea de Muzeul Limbii Române, institutul a fost înfiinţat la 1 octombrie 1919, în urma hotărârii Consiliului Dirigent din şedinţa din 27 august 1919, după planul prezentat de Sextil Puşcariu, care a fost numit, totodată, director al acestuia (vezi „Dacoromania”, I, 1921, p. 560). Creat pe lângă Catedra de limba română şi dialectele ei de la Facultatea de Litere a Universităţii „Regele Ferdinand I”, Muzeul Limbii Române a fost considerat „cel mai autentic institut de cercetări în sensul nostru de astăzi, [...] singurul institut de cercetare lingvistică serioasă al ţării între cele două războaie” (Iorgu Jordan). Reunind figuri reprezentative ale lingvisticii româneşti, grupate în jurul lui Sextil Puşcariu, acest nucleu de cercetare fundamentală şi-a fixat în programul său următoarele obiective: deşteptarea interesului obştesc pentru studiul și cultivarea limbii române, pregătirea de filologi români, publicarea de monografii, dicționare speciale, glosare, bibliografii etc.

Pe primul loc s-a aflat alcătuirea Dicționarului limbii române (denumit şi Dicţionarul Academiei), cu care fusese însărcinat Sextil Puşcariu de Academia Română, încă din 1906, după încercările anterioare ale lui A.T. Laurian şi I.C. Massim, ale lui B.P. Hasdeu şi ale lui Al. Philippide. Aici a fost sediul și șantierul Dicţionarului limbii române, la elaborarea lui participând, în principal, Constantin Lacea şi Theodor Capidan, secondaţi, în diferite etape, de Nicolae Drăganu, C. Diculescu, D. Evolceanu, Teodor Naum, Ştefan Paşca, I.A. Rădulescu-Pogoneanu, Al. Procopovici, Dimitrie Macrea, Ipolit Tarnavschi, Silvia Bălan, Aurel Vasiliu, N. Tcaciuc-Albu, Vica Procopovici, Petre Grimm, Yves Auger, H. Lolliot ş.a. În mod indirect, prin intermediul numeroaselor note lexicale și etimologice (domeniu în care excelau, mai ales, Vasile Bogrea şi Nicolae Drăganu) prezentate în ședințele săptămânale de comunicări şi publicate, apoi, în „Dacoromania”, la realizarea Dicţionarului limbii române au contribuit aproape toți membrii activi ai Muzeului Limbii Române. Timp de 43 de ani, până în 1948, Sextil Puşcariu şi echipa sa au publicat 3.071 de pagini cu circa 60.000 de cuvinte şi variante (literele A, B, C, D–de, F, G, H, I, Î, J şi L, până la cuvântul lojniță inclusiv), lucrarea rămânând, din păcate, neterminată.

Cea de-a doua lucrare de referinţă a Muzeului Limbii Române este Atlasul lingvistic român. Iniţiat, gândit şi condus de Sextil Puşcariu, Atlasul lingvistic român a fost realizat de doi dintre discipolii săi, Sever Pop şi Emil Petrovici. Ei au pregătit lucrările premergătoare anchetelor pe teren în cele 398 de localităţi, au efectuat anchetele între anii 1930 şi 1938, redactând apoi hărţile lingvistice. Până în anul 1943, din atlase au apărut, în redactarea celor doi autori, 4 volume din ALR I (ancheta Sever Pop) şi 3 volume, plus un volum de texte dialectale, din ALR II (ancheta Emil Petrovici).

Activitatea ştiinţifică prodigioasă desfășurată în cadrul Muzeului Limbii Române este completată de revista „Dacoromania”, considerată, pe drept cuvânt, „cea dintâi şi cea mai importantă publicaţie periodică de lingvistică apărută în această perioadă” (D. Macrea). Între 1921–1948, din „buletinul” Muzeului au apărut 11 volume masive, însumând aproximativ 9.000 de pagini. Au fost publicate studii, articole, note şi ample recenzii consacrate, în primul rând, domeniilor de lingvistică (lexicologie, dialectologie şi geografie lingvistică, istoria limbii, onomastică, lingvistică generală, gramatică, fonetică şi fonologie) şi de filologie, alături de cercetări de istorie şi critică literară, istoria culturii sau de folclor. În fiecare volum se publica o bibliografie a periodicelor, un instrument de lucru în care erau inventariate analitic scrierile de lingvistică, filologie, folclor, etnografie şi literatură apărute în ţară şi în străinătate şi care se refereau la limba, cultura şi literatura română. Articolele apărute în paginile „Dacoromaniei” aparţineau „muzeiştilor” din toate cele trei generaţii, fiind prezentate mai întâi, în mare parte, în cadrul şedinţelor săptămânale de comunicări, ţinute, la început, lunea, iar apoi în fiecare marţi seara. Despre aceste întruniri periodice, Sextil Puşcariu spunea, la dispariţia lui Nicolae Drăganu, că au profitat „unul de altul prin criticile reciproce, acerbe uneori, spirituale de cele mai multe ori, niciodată însă amărâte, căci spiritul de critică nu izvora niciodată din plăcerea de a distruge, ci din dorinţa de a completa, iar bucuria pentru descoperirea altuia era totdeauna mai mare decât ispita de a persista într-o eroare. În această atmosferă s-a putut dezvolta acea adevărată emulație între noi, care a produs volumele «Dacoromaniei» şi cele publicate de cei mai mulți dintre noi la Academia Română”.

În anul 1949, după reorganizarea din 1948 a Academiei Române, Muzeul Limbii Române, devenit Institutul de Lingvistică, căruia i s-a adăugat ulterior şi o secţie de istorie literară, a fost subordonat Academiei Republicii Populare Române, Filiala Cluj. În 29 octombrie 1974, prin aplicarea Legii nr. 57 din 1974, Institutul de Lingvistică şi Istorie Literară a trecut sub autoritatea Ministerului Educației şi Învățământului, funcționând în cadrul Universității Babeş–Bolyai, pe lângă Facultatea de Filologie. În anul 1990, prin HG nr. 209 din 3 martie 1990 (publicată în „Monitorul Oficial” nr. 72 din 22 aprilie 1992), revine sub tutela Academiei Române, Filiala Cluj-Napoca, adăugându-şi la generic şi numele ctitorului: Institutul de Lingvistică şi Istorie Literară „Sextil Puşcariu”.

De la înfiinţarea sa şi până în prezent, această instituţie universitară şi academică a fost condusă, în calitate de directori, de Sextil Puşcariu (1919–1940), care a fost şi întâiul rector al Universităţii clujene, Al. Procopovici (1941–1946), Ştefan Paşca (1946–1948), Emil Petrovici (1949-1968), loan Pătruţ (1968–1974), Dumitru Pop (1974–1976), Octavian Şchiau (1976-1989), Ion Mării (1990–1992, 1999–2011), Eugen Beltechi (1992–1998), Liviu Petrescu (1998–1999), Eugen Pavel (din 2011).